IL-33-ST2-AKT信號軸的破壞通過抑制小膠質(zhì)細胞代謝適應和吞噬功能來損害神經(jīng)發(fā)育 |
| 發(fā)布時間：2024-09-14 16:30:34點擊次數(shù)： 作者： |
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1. 在發(fā)育過程中，吞噬活性和生物能量學在小膠質(zhì)細胞中耦合；
2. 星形膠質(zhì)細胞衍生的IL-33通過AKT促進小膠質(zhì)細胞吞噬和生物能量學；
3. ST2和IL-33的缺失導致小膠質(zhì)細胞功能障礙和癲癇發(fā)作易感性；
4. 小膠質(zhì)細胞線粒體代謝和AKT活性在體內(nèi)受時間調(diào)節(jié)。
 小膠質(zhì)細胞是駐留在腦實質(zhì)中的主要免疫細胞，已成為調(diào)節(jié)早期發(fā)育中神經(jīng)回路的模式和布線以及在整個生命中調(diào)節(jié)大腦穩(wěn)態(tài)的關鍵參與者。在發(fā)育中的大腦中，小膠質(zhì)細胞通過吞噬多余的突觸材料積極參與復雜的神經(jīng)發(fā)育程序，從而微調(diào)大腦連接。在成人大腦中，小膠質(zhì)細胞以活動依賴性方式不斷調(diào)整突觸，并在突觸可塑性和認知功能中發(fā)揮功能動態(tài)作用。小膠質(zhì)細胞的吞噬功能失調(diào)可能導致突觸修剪過度或不充分，這可能導致神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病，包括自閉癥和精神分裂癥。為了執(zhí)行這些不同的功能，小膠質(zhì)細胞必須經(jīng)歷大量的形態(tài)學、表型和功能重編程，這些重編程被協(xié)調(diào)地編排以適應大腦不斷變化的需求。但這些轉(zhuǎn)錄變化是如何誘導的以及它們?nèi)绾胃淖冃∧z質(zhì)細胞的功能在很大程度上仍然未知。此外，指導小膠質(zhì)細胞發(fā)育程序的細胞內(nèi)在信號回路和細胞外在刺激尚未得到很好的闡明。
細胞代謝與免疫激活和效應功能密切相關。然而，目前尚不清楚小膠質(zhì)細胞是否經(jīng)過代謝編程以適應神經(jīng)發(fā)育不同階段大腦不斷變化的需求。此外，對于細胞代謝在神經(jīng)發(fā)育過程中如何調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能仍不清晰。
本研究結合了轉(zhuǎn)錄組學分析、代謝分析和擾動研究，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞生物能量學在功能上與它們在發(fā)育中的大腦中的吞噬能力耦合。全面的基因表達分析揭示了與小膠質(zhì)細胞中的代謝和吞噬活性相關的共同基因程序。IL-33-ST2信號通過調(diào)節(jié)代謝程序驅(qū)動小膠質(zhì)細胞的促吞噬狀態(tài)。體內(nèi)IL-33和ST2的遺傳擾動導致小膠質(zhì)細胞功能障礙和營養(yǎng)不良，伴有突觸功能受損和行為異常。星形膠質(zhì)細胞中IL-33或小膠質(zhì)細胞上ST2的條件性缺失導致癲癇發(fā)作的易感性增加。
從機制上講，IL-33-ST2軸以AKT依賴性方式促進小膠質(zhì)細胞吞噬作用和能量代謝，IL-33-ST2信號傳導得到促進，而PTEN或SHIP-1抑制AKT激活，抵消調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞吞噬和能量代謝。線粒體代謝和AKT活性在體內(nèi)受到時間調(diào)節(jié)，是神經(jīng)發(fā)育過程中協(xié)調(diào)小膠質(zhì)細胞功能狀態(tài)的核心。因此，研究團隊的工作確定了由IL-33-ST2-AKT軸介導的小膠質(zhì)細胞-星形膠質(zhì)細胞回路，該回路在早期大腦發(fā)育過程中支持小膠質(zhì)細胞代謝適應和吞噬功能，對神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病有影響。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.001
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