盡管Tfh細(xì)胞在慢性病毒感染期間在維持CD8⁺T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但對(duì)于CD4⁺T細(xì)胞如何在持續(xù)感染的情況下，適應(yīng)以維持抗病毒免疫力的認(rèn)識(shí)仍不完全清楚。相比之下，我們對(duì)驅(qū)動(dòng)CD8⁺T細(xì)胞“衰竭”的分子機(jī)制的理解正在變得越來越明確。這是一種分化過程，其特征是多個(gè)共抑制受體的上調(diào)、效應(yīng)功能喪失以及最終的克隆缺失。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，耗竭的CD8⁺T細(xì)胞是非均質(zhì)的，可以分為至少三個(gè)主要亞群，其中Ly108^hiTCF-1^hi祖細(xì)胞（Tpro）作為自我更新的前體群體，可以產(chǎn)生更多終末分化的PD-1^hi耗竭細(xì)胞（Texh），或是CX₃CR1^hi效應(yīng)細(xì)胞（Teff），從而在病毒控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，盡管我們對(duì)慢性病毒感染期間CD8⁺T細(xì)胞分化的理解取得了以上進(jìn)展，但我們對(duì)持續(xù)性抗原和炎癥對(duì)CD4⁺T細(xì)胞分化和功能的影響的了解仍然很少。

在急性病毒或細(xì)菌感染期間，或疫苗接種后，幼稚抗原特異性CD4⁺T細(xì)胞主要分化為1型T輔助細(xì)胞（Th1）或?yàn)V泡型T輔助細(xì)胞（Tfh）。它們的表達(dá)譜系分別定義為轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Bcl-6。Th1細(xì)胞到達(dá)感染部位并分泌促炎性因子：IL-2、IFN-γ和TNF-α，這些細(xì)胞因子有助于CD8⁺T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活。

相比之下，Tfh細(xì)胞主要駐留在次級(jí)淋巴器官中，并為病原體特異性B細(xì)胞提供必要的幫助信號(hào)，以促進(jìn)生殖中心（GC）反應(yīng)、高親和力抗體的產(chǎn)生以及記憶B細(xì)胞和長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞的產(chǎn)生。Tfh細(xì)胞分化通常需要多個(gè)步驟，其中樹突狀細(xì)胞（DC）在早期Tfh細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用。Tfh細(xì)胞分化發(fā)生在T細(xì)胞區(qū)，在這里，DC遞呈的抗原和DC分泌的IL-6通過誘導(dǎo)Bcl-6表達(dá)和CXCR5的上調(diào)來促進(jìn)早期Tfh細(xì)胞分化，這使得前Tfh細(xì)胞遷移到T-B邊界。在那里，前Tfh細(xì)胞通過ICOS）-ICOSL和CD40-CD40L途徑與抗原提呈B細(xì)胞相互作用，這是Tfh細(xì)胞完全成熟所需的。

慢性病毒感染的結(jié)果很大程度上取決于CD4⁺T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。在沒有CD4⁺T細(xì)胞“幫助”的情況下，CD8⁺T細(xì)胞通常會(huì)發(fā)展為完全功能失調(diào)的狀態(tài)并失去遏制病毒的能力。盡管對(duì)慢性感染產(chǎn)生應(yīng)答的CD4⁺T細(xì)胞會(huì)迅速失去產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力，但它們是否真的耗盡或功能失調(diào)仍不清楚。此外，最近的一些報(bào)告發(fā)現(xiàn)，CD4⁺T細(xì)胞也逐漸獲得表達(dá)IL-10和IL-21的能力，并且在感染淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎（LCMV）的持續(xù)性克隆13（Cl13）菌株期間，CD4⁺T細(xì)胞分化偏離Th1譜系并朝向Tfh樣亞群。這種向Tfh樣群體的轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是至關(guān)重要的，因?yàn)?/span>LCMV Cl13感染的病毒血癥期的消退主要取決于抗體的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，持續(xù)的抗原暴露可能驅(qū)動(dòng)T輔助細(xì)胞區(qū)室內(nèi)的功能性適應(yīng)。

相呼應(yīng)的是，研究者數(shù)據(jù)也表明，對(duì)持續(xù)感染作出反應(yīng)的CD4⁺T細(xì)胞穩(wěn)步增加IL-21的產(chǎn)生，這可能是CD4⁺T細(xì)胞維持CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)同時(shí)限制病理性炎癥的保守機(jī)制。重要的是，最近的研究表明，細(xì)胞毒性Teff細(xì)胞的發(fā)展嚴(yán)重依賴于CD8⁺T細(xì)胞內(nèi)在IL-21R信號(hào)傳導(dǎo)，并且CD4⁺T細(xì)胞是IL-21的主要來源，可驅(qū)動(dòng)保護(hù)性Teff細(xì)胞的分化。

然而，目前尚不清楚特定的輔助細(xì)胞亞群是否對(duì)協(xié)調(diào)此過程至關(guān)重要。因此在本研究中進(jìn)一步分析了病毒特異性CD4⁺T細(xì)胞的異質(zhì)性，并發(fā)現(xiàn)Tfh細(xì)胞衍生的IL-21關(guān)鍵地維持了CD8⁺ Teff細(xì)胞的抗病毒功能。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.018.

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Tfh細(xì)胞衍生的IL-21在慢性病毒感染期間維持效應(yīng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)