IL-4極化巨噬細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)使炎性基質(zhì)擴(kuò)增，并延長對(duì)TLR配體的協(xié)同反應(yīng)時(shí)間

巨噬細(xì)胞（Macs）的特征及其對(duì)疾病過程的作用是由組織微環(huán)境、病原體衍生分子和細(xì)胞因子決定。通常，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的Mac激活狀態(tài)終點(diǎn)是Th1細(xì)胞型細(xì)胞因子IFN-γ誘導(dǎo)的經(jīng)典（M（IFN-γ））和Th2細(xì)胞型細(xì)胞因子IL-4介導(dǎo)的替代基因（M（IL-4））Mac極化。M（IFN-γ）Mac極化程序與炎癥反應(yīng)有關(guān)，而M（IL-4）型Macs可防止蠕蟲感染并促進(jìn)組織再生。經(jīng)典和替代Mac極化細(xì)胞因子可以與各種病原體或正常微生物群成分同時(shí)或依次存在于微環(huán)境中，并可能導(dǎo)致通常與疾病進(jìn)展有關(guān)的更細(xì)微、更特殊的Mac表型和功能。因此，復(fù)雜且不斷變化的環(huán)境不可避免地導(dǎo)致體內(nèi)異質(zhì)極化狀態(tài)，而這些狀態(tài)沒有得到很好的描述。有研究表明，在兩種不同的促炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件中會(huì)出現(xiàn)炎癥基因表達(dá)增強(qiáng)，以及抗炎細(xì)胞因子減弱。Toll樣受體（TLR）配體激活IFN-γ極化Macs導(dǎo)致許多典型炎癥基因的所謂超誘導(dǎo)。此外，IFN-γ阻止并逆轉(zhuǎn)TLR配體誘導(dǎo)的Mac耐受性，導(dǎo)致自身免疫性疾病中炎癥表型加劇。有研究發(fā)現(xiàn)蠕蟲感染誘導(dǎo)的IL-4依賴性替代Mac極化明顯改變了對(duì)細(xì)菌病原體的反應(yīng)。此外，環(huán)境脂多糖（LPS）污染或支氣管氣道微生物群中特定革蘭氏陰性細(xì)菌的擴(kuò)增加劇了Th2細(xì)胞型哮喘，但這種相互作用的表觀基因組學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。

Mac極化和炎癥信號(hào)反應(yīng)的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄程序受到嚴(yán)格的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。首先，譜系決定轉(zhuǎn)錄因子（LDTF）：ETS結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)錄因子PU.1、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）、激活蛋白1（AP-1）或Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（RUNX1），確定了Mac特異性增強(qiáng)子庫。其次，信號(hào)依賴性轉(zhuǎn)錄因子（SDTF），包括IL-4和IL-13激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT6、IFN-γ激活的STAT1和LPS激活的NF-κB或AP-1，負(fù)責(zé)Mac極化和炎癥信號(hào)的即時(shí)早期轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。第三，額外的Mac極化信號(hào)誘導(dǎo)或激活的轉(zhuǎn)錄因子，如IL-4誘導(dǎo)的EGR2或IFN-γ激活的IRF1和IRF8也有助于確定差異極化Macs的晚期、穩(wěn)定的表觀基因組程序，以及下游的其他轉(zhuǎn)錄因子。

STAT1、STAT3和IRF1轉(zhuǎn)錄因子參與了IFN-γ誘導(dǎo)的Macs炎癥高反應(yīng)性。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-4誘導(dǎo)的Mac抗炎特性是基于STAT6的直接抑制活性，從而影響多種TLR靶基因。這些現(xiàn)象在臨床上是相關(guān)的，因?yàn)轶w內(nèi)有生態(tài)位，例如肺，Th2細(xì)胞環(huán)境和致病性TLR激活可能同時(shí)發(fā)生，并可能導(dǎo)致哮喘惡化并伴有糖皮質(zhì)激素耐藥。

本研究中，作者揭示了IL-4啟動(dòng)如何影響Macs炎癥反應(yīng)的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組結(jié)果。作者在IL-4誘導(dǎo)的小鼠BMDM中鑒定了一個(gè)特異性基因集，該基因集顯示出增強(qiáng)或從頭產(chǎn)生LPS反應(yīng)。增強(qiáng)的LPS反應(yīng)性與BRD4介導(dǎo)的IL-4致敏依賴性表觀基因組重編程以及NF-κB p65結(jié)合和增強(qiáng)子活性增加有關(guān)。最后，作者發(fā)現(xiàn)了IL-4促進(jìn)的LPS反應(yīng)性（稱為擴(kuò)展協(xié)同作用）在人和小鼠的Mac之間是保守的，并在不同的小鼠組織駐留和單核細(xì)胞來源的小鼠Mac亞群中以及體內(nèi)誘導(dǎo)Th2型氣道炎癥后，受轉(zhuǎn)錄因子STAT6、NF-κB p65和EGR2調(diào)節(jié)。

研究摘要：

•IL-4啟動(dòng)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞TLR激活后的協(xié)同基因誘導(dǎo)

•IL-4預(yù)處理導(dǎo)致TLR激活后NF-κB-p65蛋白增加

•EGR2是協(xié)同基因和增強(qiáng)子激活的多方面調(diào)節(jié)因子

•在LPS的小鼠肺Th2型炎癥模型中觀察到擴(kuò)展的協(xié)同作用

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.004.