類風濕性關節炎

類風濕關節炎（RA）是一種慢性破壞性炎癥性滑膜炎，伴隨多種臨床癥狀和合并癥，有較長的臨床前期，在其臨床發作前的亞臨床階段可持續數年（如下圖）。

近二十年，RA治療取得進展，如早期使用改善病情抗風濕藥（DMARDs）和多種生物制劑，降低了發病率和死亡率，但仍存在部分患者治療反應不佳、無法實現免疫穩態和組織修復等問題。為此，更深入地了解類風濕關節炎的發病機制對于解決疾病的異質性和應對這些突出問題至關重要。

Stefano Alivernini等人撰寫“The pathogenesis of rheumatoid arthritis”一文，通過回顧了RA發病機制的最新免疫學進展，探討遺傳、環境、微生物群等因素的作用，強調深入研究對改進治療的重要性。

1. RA的疾病特點與治療現狀

RA是一種慢性破壞性炎性滑膜炎，伴有更廣泛的臨床后遺癥，包括合并癥，尤其會影響全身骨骼、血管系統、代謝功能以及認知功能。近二十年，在過去的二十年里，類風濕關節炎的治療取得了兩項重大進展，進而推動了在更廣泛的免疫介導的炎性疾病領域的改善。首先，治療的策略性方法從疾病晚期的治療干預轉變為早期開始使用改善病情的抗風濕藥物（DMARDs），并以靶向疾病活動度的方式使用這些藥物（達標治療）。其次，自發現與該疾病發病機制相關的免疫機制以來，免疫學的進展促使了腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的引入，隨后又應用了IL-6R抑制劑、免疫檢查點調節劑（阿巴西普）以及B細胞耗竭劑（利妥昔單抗）。后來關鍵信號轉導通路抑制劑，特別是Janus激酶（JAK）抑制劑的引入，進一步擴充了治療手段，在一些試驗中顯示出口服生物利用度至少與生物制劑相當的療效，并具有潛在的優勢。

2. RA的可能發病機制

基因-環境-微生物群相互作用：遺傳因素中，HLA-DR4等基因與RA易感性相關；環境因素如吸煙，可通過影響黏膜微生物群和誘導瓜氨酸化促進疾病發展；口腔、腸道微生物群的改變也與RA發病有關，肥胖可能通過多種機制參與RA的發生發展。

自身抗體的作用：抗瓜氨酸化肽抗體（ACPA）等針對翻譯后修飾蛋白的抗體在臨床癥狀出現前就可檢測到，其糖基化修飾影響致病性，與其他自身抗體共同作用影響疾病進程，但具體機制尚不清楚。

T細胞的作用：在RA早期，T細胞可能參與疾病進展，如影響ACPA產生和免疫細胞激活，但在疾病后期其作用存在爭議，不過某些T細胞亞群與疾病活動和慢性化相關。

免疫-基質細胞相互作用：滑膜組織中的滑膜成纖維樣細胞（FLS）和巨噬細胞等通過多種機制促進炎癥和組織損傷，其表型和功能具有異質性，受轉錄因子、表觀遺傳修飾等調控。

代謝重編程：RA滑膜細胞存在代謝異常，如糖代謝改變導致乳酸濃度升高，影響免疫細胞功能，代謝組學研究有望為治療分層提供新方法，但目前相關研究驗證有限。

免疫-神經相互作用：神經系統可調節RA炎癥，如迷走神經刺激、神經-巨噬細胞相互作用等對炎癥有調節作用，但神經相關巨噬細胞在滑膜組織中的特征和作用有待進一步研究。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.009.

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