高反應性B細胞指令T細胞將其清除以遏制自身炎癥與淋巴瘤發生

在全球范圍內，高達5%的普通人群患有自身免疫性疾病，且發病率仍在上升。隨著個體年齡增長，淋巴細胞可累積數以千計的體細胞突變，尤其當體細胞突變與胚系變異影響同一基因或通路時，這持續增加了疾病發生的可能性。B細胞因發育過程中程序性的DNA斷裂以及在生發中心（GC）克隆擴增期間發生的劇烈增殖，其獲得體細胞改變的風險尤為突出。這些獲得性改變與預先存在的遺傳易感性及表觀遺傳學變化共同作用，既可促成自身免疫，亦可導致淋巴瘤——這一最常見的血癌類型。通常情況下，此類改變會引起免疫信號增強，這與B細胞介導的自身免疫性疾病患者罹患淋巴瘤風險增高的事實相符，自身反應性B細胞中的突變可類似于惡性B細胞中常見的突變。總而言之，累積的遺傳易感性、獲得性突變以及表觀遺傳重編程被認為會逐步導致在這兩類疾病譜系中多個檢查點的崩潰或逃逸。免疫系統如何應對這種動態的遺傳與表觀遺傳變異性，仍是一個根本性的問題。T細胞在B細胞介導的病理過程中扮演著復雜且有時相互對立的角色：既可提供輔助作用，亦可促進免疫監視。目前，決定致病性與保護性T細胞應答間平衡傾斜的因素尚未完全闡明。

為研究B細胞高反應性在這些復雜的、相互關聯的免疫病理過程中的反應，作者采用了敲除關鍵免疫信號負反饋調節因子——腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（TNFAIP3/A20）的模型。A20能夠限制關鍵B細胞活化模塊下游（即Toll樣受體、CD40及抗原受體）由泛素化介導的持續性信號傳導，調控A20表達和功能降低的改變，這與人類自身免疫病及淋巴瘤均顯著相關。然而，在小鼠中，B淋巴細胞A20基因的完全敲除僅在老齡時誘導了輕微的自身免疫表型，且其在淋巴瘤發生過程中的作用尚無定論。因此，我們在B細胞中將單等位基因（體外表現為中度高反應性）和雙等位基因（體外表現為強高反應性）A20缺陷與其他典型的自身免疫及淋巴瘤易感事件相結合。矛盾的是，中度B細胞高活化狀態導致了致死性疾病，精準再現了人類自身免疫病的病理特征；而強B細胞高反應性則表現出顯著減輕的，甚至具有保護性的效應。其原因在于兩者對強效細胞毒性T細胞應答的差異性誘導和/或對其易感性的增高。因此，T細胞介導的對B細胞活化的負反饋調控，成為了平衡B細胞免疫中保護性功能與病理性功能的核心因素。

這項研究揭示了一個全新的免疫調控機制，即高反應性B細胞可以通過誘導細胞毒性T細胞來介導自身的清除，這在免疫學上被形容為一個“變阻器”式的細胞檢查點，能精準地將免疫反應調節在安全范圍內。該研究不僅深化了對自身免疫病和淋巴瘤發病機制的理解，更定義了自身免疫病發生的一個“允許窗口”：即中度高反應性的B細胞因逃脫了T細胞的清除而導致了疾病的發生。這一發現為開發針對性的治療策略，特別是通過調控T細胞來預防或治療B細胞相關疾病，提供了全新的視角和靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.023.

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