急性抑制線粒體的ATP生成可阻止細胞凋亡，并為NLRP3炎癥小體的激活提供關鍵信號

炎癥小體是胞質內的危險感知復合物，由寡聚化的感受器蛋白和蛋白酶caspase-1組成，通常通過接頭蛋白ASC的多聚體進行連接。炎癥小體一旦形成，caspase-1不僅會切割促IL-1β前體和促IL-18前體，生成具有生物活性的細胞因子，還會切割成孔蛋白gasdermin-D (GSDMD)，后者隨即插入細胞膜，導致炎性IL-1釋放和細胞焦亡。在能夠成核組裝炎癥小體的感受器中，NLRP3尤為突出，不僅因其可被極其廣泛的內源性和外源性激活物激活，還因其在多種疾病的免疫病理過程中發揮著重要作用。盡管NLRP3可被某些微生物病原體觸發，但同時又有很強的引發病理性炎癥的傾向，目前尚不明確究竟何種保護性功能足以解釋NLRP3在進化中的保守性。NLRP3是由其激活物引發的細胞應激信號間接觸發的。盡管其具體的激活機制尚未闡明，但已有的多項研究提示線粒體就參與其中。鉀（K⁺）外流曾被認為是NLRP3激活的共同觸發因素，但作者的相關研究以及他學者的均已證實：在沒有K⁺外流的情況下，NLRP3的激活原則上仍可發生。其激活物的其他效應，包括使NLRP3重新定位到內體或高爾基體區室，也被認為與NLRP3觸發有關。因此，NLRP3似乎可以通過感知多種信號而被激活，但這些信號究竟傳遞了何種特定的危險信息，以及NLRP3激活的最低要求是什么，目前仍不清楚。此外，在激活之前，NLRP3在轉錄和翻譯后水平也受到調控，這一過程被稱為預激（priming）。

除了生物能量和代謝功能之外，線粒體在內源性凋亡途徑中也扮演著核心角色。在此途徑中，線粒體將細胞色素C（電子傳遞鏈[ETC]的固有組分）從線粒體嵴儲備中釋放到細胞質，從而觸發凋亡體形成。與炎癥小體相似，凋亡體也由感受器和蛋白酶構成，其中APAF-1在細胞質中感受細胞色素C，隨后caspase-9切割caspase-3以啟動凋亡。與焦亡截然不同的是，在凋亡過程中細胞膜完整性通常得以維持，因此凋亡的免疫原性較低。由此可見，線粒體處于細胞死亡決策的關鍵節點，此類決策的結果對于周圍組織實現強效保護性免疫與避免組織損傷以維持組織穩態之間的平衡，具有根本性的影響。

在本研究中，德國弗萊堡大學Olaf Groß教授團隊等人試圖通過闡明線粒體在NLRP3激活與凋亡決策之間的作用。他們的研究結果揭示了這些細胞死亡途徑之間的交互串擾，也闡明了 NLRP3 的激活信號及其潛在的生理功能。

1.       NLRP3激活劑的共性效應：抑制線粒體ATP生成并阻斷凋亡

2.       分子機制：線粒體嵴重塑會滯留細胞色素C

3.       NLRP3激活的雙信號模型

4.       線粒體是細胞死亡方式的決策開關

 參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.023.

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